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抑郁相关失眠的药物治疗
来源: | 作者:bnachina | 发布时间: 2017-04-17 | 292 次浏览 | 分享到:

抑郁相关失眠的药物治疗

北京大学第六医院睡眠医学科 孙洪强


    孙洪强,医学博士,主任医师/教授,博士生导师,北京大学第六医院睡眠医学科主任。主要研究方向为睡眠障碍及与精神障碍共病的治疗和研究,睡眠与奖赏记忆,物质依赖心理渴求的临床干预和神经机制研究。主持多项国家自然科学基金,参与多个973和国家科技支撑计划等项目,在Addiction Biology, Sleep等国内外杂志发表论文?50余?篇,参编(译)书籍和指南10余部。现担任中国老年学和老年医学学会睡眠科学分会副主任委员,中国控烟协会精神心理专家委员会副主任委员,中国睡眠研究会睡眠医学教育委员会和睡眠与心理卫生专业委员会常务委员,北京神经内科学会常务理事和睡眠障碍分会副主委,海峡两岸医药卫生交流协会心脏康复专业委员常务委员,中国合成毒品滥用防治专家委员会委员,中华医学会精神医学分会物质依赖学组委员。


一、失眠的治疗目标与原则

(一)失眠的总体治疗目标:改善睡眠质量和(或)增加有效睡眠时间;恢复社会功能,提高患者的生活质量;减少或消除与失眠相关的躯体疾病或躯体疾病共病风险;避免药物干预带来的负面效应。

(二)失眠的药物治疗原则

1.药物治疗的关键在于把握获益与风险的平衡。

2.选择药物时镇静催眠药物考虑症状的针对性、既往用药反应、患者一般状况、药物相互作用、药物不良反应及现患其他疾病。

3.遵循治疗原则前提下,兼顾个体化:老年患者若必须使用苯二氮卓类镇静催眠药(BZDs),需要警惕因用药引起的共济失调、意识模糊、肌张力降低引起跌倒等意外伤害;BZDs的呼吸抑制等不良反应,伴有呼吸系统疾病的患者慎用;共病抑郁焦虑等精神障碍的患者,需治疗控制原发病,同时治疗失眠症状。

(三)失眠的常用治疗药物主要包括:苯二氮䓬类受体激动剂(苯二氮䓬类和非苯二氮䓬类药物),褪黑素受体激动剂,具有镇静作用的抗抑郁药,食欲素受体拮抗剂,抗癫痫药和抗精神病药等。


二、抗抑郁药对睡眠的影响

(一)5-HT对睡眠的影响:5-HT不足可破坏睡眠-觉醒周期的连续性。关于5-HT不足的动物模型研究显示,当脑中5-HT水平从正常降低至正常水平的30%(同时NEDA水平无变化)时,正常睡眠-觉醒周期变的不连续。当人工降低5-HT水平48小时后,脑中5-HT逐渐恢复正常水平,睡眠-觉醒周期和眼动活动也逐渐回复正常。

(二)抗抑郁药对睡眠的影响:

 1.三环类抗抑郁药(TCA):TCA可分为以下两类:

1)镇静类TCA:代表药物阿米替林、多塞平、去甲替林和氯丙咪嗪,该类药物可有效治疗失眠,改善睡眠结构(缩短睡眠潜伏期、增加总睡眠时间、减少觉醒、改善睡眠连续性、抑制REM睡眠并延长REM潜伏期)和改善睡眠效率。因此,三环类抗抑郁药可用于失眠的短期治疗和大多数长期治疗)。但有短期研究发现,TCA治疗可出现失眠反跳和耐受。已被FDA批准用于失眠治疗的药物有多塞平(小剂量3-6mg),可以通过拮抗组胺H1受体发挥镇静催眠作用,主要用于睡眠维持困难的患者,但可能引起尿潴留、头晕等不良反应。

2)兴奋性TCA:代表药物三甲丙咪嗪、去甲丙咪嗪、普罗替林,该类药物可能加重失眠(增加睡眠潜伏期和觉醒、减少总睡眠时间)。

2.选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs):该类药物广泛用于治疗抑郁和各种焦虑障碍。PSG显示SSRI可能引起睡眠紊乱(睡眠起始后觉醒增加、减少REM睡眠时间和比例、增加睡眠潜伏期和增加REM潜伏期),但艾司西酞普兰除外。研究提示,艾司西酞普兰对5-HT转运体有高亲和力并由此改善睡眠结构。实际上,由于抑郁可破坏睡眠结构,抗抑郁药可通过缓解抑郁而恢复睡眠结构,临床上也发现SSRI药可显著改善抑郁症及其造成的睡眠结构异常和失眠。

3. 5-HT受体拮抗/再摄取抑制剂(SARIs):精神药理学家们最常用于镇静催眠的抗抑郁药是曲唑酮。其发挥抗抑郁作用的剂量通常为300-600mg/d,而作为催眠药应用时,要比作为抗抑郁药所用的剂量低,用作改善睡眠的剂量为25-150mg/晚,仅需每晚给药一次。当作为催眠药应用时,它的半衰期6-8小时是一个优点,能够通过仅在晚上给药及降低剂量而大大减弱白天的镇静作用。小剂量曲唑酮虽然失去了其对5-HT再摄取的抑制作用和抗抑郁作用,但是却保留了a1的阻断作用以及H1的拮抗性和一些5-HT2c的拮抗作用,可改善睡眠质量、增加睡眠时间和增强慢波睡眠,同时保持正常睡眠结构,可修复SSRI相关的睡眠紊乱,因此也常常与SSRI联合治疗。常见的不良反应包括直立性低血压、日间嗜睡和阴茎异常勃起。心脏风险包括心律不齐、心动过速和心动过缓。

4.其他抗抑郁药:

15-HTNE再摄取抑制剂(SNRIs代表药物文拉法辛、度洛西汀,该类药物可损害睡眠效率。

2NEDA再摄取抑制剂(NDRIs):代表药安非他酮,对该类药物的研究较少,可能减少REM潜伏期,增加REM睡眠时间和比例,PSG显示可提高总体睡眠效率。

3NE及特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA:代表药米氮平,米氮平可改善睡眠效率、缩短睡眠潜伏期、减少觉醒、改善睡眠连续性、增加慢波睡眠且不影响REM睡眠,但常常造成白天镇静的不良反应(超过半数患者报告嗜睡);治疗剂量下可引起体重明显增加,也可引起不宁腿综合征,因此仅用于可耐受白天嗜睡和体重改变的失眠患者。

4)黛力新(氟哌噻吨美利曲辛):该药与多塞平合用增加深睡眠。

三、抑郁症合并失眠的治疗原则

(一)抑郁症合并失眠的治疗策略:无论患者是两种原发疾病合并存在,或某种疾病继发于另一种疾病,任一疾病(抑郁症或失眠)都有可能加重另一种疾病,或形成恶性循环阻碍另一种疾病的康复。因此通常建议抑郁症合并失眠时应联合治疗。常用的治疗方式有:

1.仅药物治疗:如催眠药联合抗抑郁药。

2.仅心理治疗:如分别治疗失眠和抑郁的特定心理治疗方法的联用。

3.药物治疗+心理治疗:如抗抑郁药治疗抑郁症及催眠药治疗失眠,同时给予认知行为治疗等心理治疗。

(二)抑郁症合并失眠的药物治疗选择:如果睡眠障碍仅仅是抑郁症的伴发症状,原发病则是首要的治疗靶点,抗抑郁治疗则必不可少。需要强调的是,睡眠评估贯穿整个治疗过程,作为抑郁症的伴发症状,当睡眠障碍消失即可考虑逐步停用睡眠药物。睡眠与抑郁的相互影响机制尚不清楚,但是将睡眠障碍纳入到治疗靶点将会大大提高抑郁症的预后。

1.抗抑郁剂治疗:抑郁症伴发的失眠症状与抑郁情绪相关,首要治疗目标仍然是快速缓解抑郁症状和防止复发。

2.抗失眠药治疗:伴发失眠的抑郁症患者在抗抑郁治疗的同时也可与促睡眠药联合使用,尤其是选择可能具有激越、失眠、焦虑等不良反应的抗抑郁剂时。选择催眠药物的原则有:

1)催眠药通常在抗抑郁治疗早期合并使用,待失眠症状消失即逐渐停用。

2)苯二氮䓬类药物通常使用2—4后即需要逐渐停用。

3)新型催眠药的使用时间可适当延长,但也不建议长期使用,一般使用时间<6个月。

4) 新型抗精神病药(如喹硫平和奥氮平等)具有显著的镇静作用,也被用来辅助治疗失眠,但由于存在显著的不良反应,不应作为常规治疗。

四、镇静类抗抑郁药的临床特点

(一)镇静类抗抑郁药的作用机制和影响:镇静是很多精神类药物常见的不良反应,尤其是混合了毒蕈碱能、组胺能、肾上腺素能阻断作用的药物,在临床上,镇静有时是期望的治疗作用,尤其是治疗初期、兴奋冲动或严重失眠的时候。但长期治疗中,一般来说需要避免镇静不良反应,且长期使用可导致认知功能的损害。

(二)日间过度嗜睡(excessive daytime sleepiness ,EDS

1.ICSD-3诊断标准:在觉醒/睡眠节律周期的应该觉醒阶段,患者无力保持十分的警觉状态或觉醒,导致不可控制的瞌睡或睡眠;症状每天或几乎每天发生,且至少持续3个月;患者常主述为不同程度的疲劳、乏力、精力缺乏而不是主述瞌睡。

2.嗜睡的定义和危害:白天过度思睡(嗜睡)有时候也同义过度睡眠。评估方法:与患者和同伴的晤谈;主观的思睡等级评定:如Epworth嗜睡量表;客观的思睡评估:如多次睡眠潜伏期试验,维持清醒试验。

(三)镇静类抗抑郁药与嗜睡:

1)新型抗抑郁药的嗜睡发生率:2011美国健康研究及质量委员会(AHRQ)报告了13个新型抗抑郁药头对头比较的91项研究的混合分析结果,嗜睡不良事件平均发生率从高到低依次为曲唑酮、奈法唑酮、米氮平、帕罗西丁、文拉法辛、西酞普兰、度洛西丁、舍曲林、氟西汀、艾司西酞普兰和安非他酮。

2)抗抑郁药嗜睡作用影响患者的日常功能:一项对160位重性抑郁障碍(DSM-IV)的患者关于最影响工作功能的药物不良反应的调查显示,日间嗜睡、睡眠障碍、头痛、焦虑/激越等药物不良反应对患者工作功能影响最大,其中反应日间嗜睡对工作功能影响最大的比例最高,达到74%

3)抗抑郁药对老年患者跌倒的影响:老年人较易出现意外,每年大约有1/3的社区住家65岁及以上老人会发生1次以上的跌倒。老年人跌倒可能发生严重的并发症,包括髋部骨折、功能下降,甚至死亡。有些药物会增加老人的跌倒风险,抗抑郁药镇静/嗜睡作用可能造成老年患者跌倒。

五、非镇静类抗抑郁药的临床特点

(一)SSRI对多导睡眠图的影响:研究显示舍曲林治疗抑郁症患者8周后入睡潜伏期缩短、入睡后觉醒时间缩短、慢波睡眠明显增加、REM潜伏期明显增加。

(二)SSRI药联合促催眠药治疗抑郁症合并失眠:一项随机、平行、多中心研究中,385名抑郁症合并失眠患者接受开放治疗,分别接受艾司西酞普兰10mg/d+安慰剂或艾司西酞普兰10mg/d+唑吡坦缓释剂12.5mg/晚治疗8周(第一阶段)。治疗有效患者(17HAMD量表评分改善³50%)继续接受16周双盲治疗(第二阶段)。该研究主要观察指标是相对基线的主观总体睡眠时间。研究结果显示,艾司西酞普兰加唑吡坦联合治疗,患者的睡眠症状和抑郁症状均显著改善。但是,唑吡坦仅可显著改善睡眠症状,对抑郁症状并无显著疗效。

(三)SSRI药显著改善抑郁症患者的睡眠体验:抑郁症患者除了有睡眠结构紊乱以外,还有主观睡眠质量下降(如梦境缩短、多有失去、死亡和分离等常见抑郁主题和不愉快内容)。

艾司西酞普兰治疗抑郁症的研究显示,治疗前,抑郁症患者的睡眠体验差,表现为对梦境情绪记不清,或以负性情绪内容和不愉快心境为主,随着抑郁症状缓解,抑郁症患者的梦境活动和体验也显著改善。艾司西酞普兰改善抑郁症患者主观梦境体验的机制主要有缩短REM睡眠时间、延迟觉醒;睡眠末段REM活动增强,增加了患者觉醒后的回溯记忆。抑郁症的认知改善,也有利于患者梦境的回溯记忆。

(四)老年抑郁患者长期使用SSRI药的耐受性:一项长期研究验证了艾司西酞普兰足剂量治疗老年抑郁障碍患者的耐受性。305名老年(³65岁,平均年龄73岁)抑郁障碍患者(MADRS量表评分³22分)随机双盲接受艾司西酞普兰和安慰剂治疗24周的多中心研究,艾司西酞普兰治疗剂量为10-20mg/d。在充分确保抗抑郁疗效的同时,艾司西酞普兰短期和长期治疗老年患者的耐受性与安慰剂相当。

(五)新型抗抑郁药的药物相互作用:临床上,抗抑郁药常与睡眠药物联合应用治疗抑郁伴发失眠的患者。药物相互作用可能发生在药物吸收、分布、代谢或排泄的多个环节,其中CYP450酶系是各种药物代谢的主要途径,因此也是最常发生药物相互作用的环节之一。常见抗抑郁药对CYP450酶的抑制作用不同,因此发生药物相互作用的风险也有差异。了解不同药物的代谢特点有助于避免发生药物相互作用。

(六)新型抗抑郁药的疗效和可接受度比较:2009年柳叶刀杂志发表了一项对12个新型抗抑郁药疗效和可接受度比较的多重治疗效应荟萃分析,该荟萃分析系统回顾了1991年到2007年期间117项随机对照研究(n=25928),以上研究都是针对成年重性抑郁症患者的急性期治疗。纳入的抗抑郁药包括安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林和文拉法辛。主要指标为以氟西汀为参照药物进行对比有效率和可接受度(脱落率)。结果显示,米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛和舍曲林的疗效显著优于度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和瑞波西汀。艾司西酞普兰和舍曲林的接受度最好,治疗脱落率显著低于度洛西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、瑞波西汀和文拉法辛。

六、失眠药物的研究进展

(一)食欲素受体拮抗剂: 2014813日,美国FDA批准suvorexant用于失眠障碍的治疗。Suvorexant是一种食欲素受体拮抗剂,是该类药物中首个获得批准用于失眠障碍治疗的药物,该药可显著延长总睡眠时间、缩短入睡潜伏期。尽管30-40mg/晚相比于15-20mg/晚对改善失眠更有效,但疗效的增强使得次日残留的镇静效应的发生率增加,综合考虑安全性和耐受性,FDA推荐小剂量10-20mg/晚服用。

(二)加巴喷丁:加巴喷丁是L型电压门控钙离子通道的α2δ配体,对于带状疱疹后神经性疼痛、不安腿综合征及癫痫部分发作有效,对于睡眠时相前移引起的短暂性失眠患者,睡前30分钟给予250mg500mg加巴喷丁可以显著改善入睡后觉醒和总睡眠时间,并明显增加慢波睡眠。

(三)α2 体激动剂、α1受体拮抗剂:NE已经被证明在睡眠觉醒周期必不可少的神经递质,α2 受体激动剂(可乐定)以及α1受体拮抗剂(哌唑嗪)通过减少觉醒而能有效改善睡眠,特别适用于ADHDPTSD等伴发的高觉醒性失眠。

(四)文拉法辛:血管运动性症状(如潮热、盗汗)及失眠是围绝经期妇女和绝经期妇女常见的症状,雌激素水平的不规律波动可能引起了三种单胺神经递质向下丘脑的投射紊乱,因而产生了各种血管运动性症状。2014年发表在《JAMA Intern Med》的文献指出,相比于安慰剂,小剂量的雌激素(0.5mg/d)和小剂量的文拉法辛(75mg/d)均可改善围绝经期和绝经期妇女的血管运动性症状。另一项研究指出相比于安慰剂,小剂量的雌激素(0.5mg/d)和小剂量的文拉法辛(75mg/d)均可改善伴有潮热症状的围绝经期妇女和绝经期妇女的失眠症状及主观睡眠质量。

(五)艾司米氮平:是米氮平的S旋光对映体,对5-HT2A受体和 H1受体具有高亲和力,正在开发用于失眠的治疗,相比于米氮平具有更短的半衰期(10h),预计具有较小的引起第二天残留镇静作用的风险。一项为期6周的3mg4.5mg的艾司米氮平治疗原发性失眠的研究显示,艾司米氮平对PSG睡眠参数具有显著改善,耐受性良好,具有较小的残留效应,未观察到失眠反弹。

(六)抗精神病药:矛盾性失眠具有多导睡眠监测或活动记录仪所得客观资料与患者所述的或睡眠日志所记录的主观睡眠资料之间明显不匹配的特点。随机对照试验显示,于睡前分别给予矛盾性失眠患者10mg奥氮平和4mg利培酮,治疗8周后睡眠质量及PSQI分值均有改善,奥氮平组较利培酮组改善更为明显(P0.04)。

(七)草药:草药是治疗失眠障碍最常用的一种补充和替代方法,但对其疗效和安全性尚存在很大争议。目前国际上研究最多的草药为缬草、洋甘菊、卡瓦和乌灵。荟萃分析发现,与安慰剂相比,草药并不能很好地改善患者的睡眠问题,且四种草药均存在一定的副作用,以缬草的副作用最为明显。


七、小结

 失眠的重要治疗目标是改善症状、恢复社会功能、改善生活质量,治疗失眠的同时,需要同时关注共病、伴发的抑郁焦虑等问题,常用的失眠治疗药物包括镇静催眠药、抗抑郁药、褪黑素受体激动剂等,抗抑郁药治疗伴发抑郁的失眠可同时缓解抑郁症和睡眠紊乱症状,失眠药物治疗过程中需关注过度镇静、药物相互作用等不良反应。