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睡眠障碍与认知损伤研究进展
来源: | 作者:bnachina | 发布时间: 2017-04-14 | 294 次浏览 | 分享到:

睡眠障碍与认知损伤研究进展

海洋石油总医院

王彤宇

北京  2017.3.25

 
    王彤宇,主任医师,医学博士,现任职海洋石油总医院神经内科,毕业于天津医科大学研究生院神经病学专业。擅长诊疗神经变性疾病、神经心理疾病、睡眠障碍性疾病。作为课题负责人,带领本院课题组先后完成«数字减影全脑血管造影及缺血性脑血管病的介入治疗»«神经功能评价量表体系的建立与实施»等课题,获得滨海新区区卫生系统引进新项目填补空白奖,«数字化康复卒中单元的建立与实施»获海油发展科技基金资助项目,此外参与完成天津市滨海新区卫生系统课题3项,获国家版权局软件著作权专利1项。在国内核心期刊发表学术论文30余篇。

学术兼职:

中国老年学和老年医学学会睡眠科学分会常务委员

中华预防医学会石油分会委员

中华预防医学会健康风险评估与控制委员会青年委员

中华医学会航海医学分会青年委员

天津市医学会神经病学分会委员兼睡眠学组及帕金森病学组委员

天津市医师协会神经内科医师分会委员

天津市医师协会睡眠医学专业委员会委员

天津市抗衰老学会神经内科专业委员会副主任委员

天津市抗癫痫协会常务理事

天津市卫计委神经内科质控中心专家组成员

天津市卫计委健康教育专家

天津市医药学专家协会神经科专业委员会委员

天津市心身医学会睡眠障碍学组委员

北京神经内科学会常务理事兼睡眠障碍分会副主任委员

 

 


目录

      正常睡眠与认知功能

      睡眠障碍与认知损伤

      认知损伤疾病相关性睡眠障碍的治疗

Part I: 正常睡眠与认知功能

二、睡眠影响筛选、整合及总结创新等记忆巩固过程(睡眠-记忆模式):

记忆进化形式-离线记忆处理分类

所有下述这些离线记忆处理过程都是在睡眠中持续地发生:

a、选择性词条巩固:个体的词条记忆可被稳定和/或强化,否则会被忘记。

b、词条整合:个体的新词条记忆可被整合进入已有的相关记忆网络中,扩展原有记忆网络范围,丰富与新语词记忆相关的信息。

c、多词条归纳:通过短暂时间间隔内的相关词条记忆编码,可产生新的记忆网络及概念性纲要。

三、研究显示,纺锤波密度与语言学习/流畅性和视觉注意正相关Lafortune M et al. J Sleep Res. 2014 Apr;23(2):159-67.

一项回顾性分析旨在探究健康老年人的纺锤波及慢波特征对次日认知表现的预测能力。研究对58名无睡眠障碍的中老年患者的基线多导睡眠图(PSG)进行记录,包括N2期纺锤波密度及频率、整晚慢波密度和平均密度,认知表现指标包括选择性/持续性视觉注意(铃声试验;康纳斯的连续性能测试IICPT)、陈述性语言记忆(听觉言语学习测验,AVLT)、工作记忆(N-back试验)和语言流畅性。

高纺锤波密度预示着更好的语言学习、视觉注意、语言流畅性。

四、研究表明,慢波睡眠时间与记忆巩固正相关

Diekelmann S et al. Neurobiol Learn Mem. 2012 Sep;98(2):103-11.

一项前瞻性、随机交叉研究,对慢波睡眠(SWS)和外界刺激对睡眠依赖的记忆巩固的影响。42名健康受试者随机采用睡眠40分钟无外界刺激、睡眠90分钟无外界刺激或睡眠40分钟+外界刺激。采用物体定位试验评价记忆巩固,同时记录警觉能力、主观思睡和多导睡眠图数据。其中,在90min组内评价SWSREM睡眠对记忆巩固的影响。

结果显示,记忆能力随SWS时间延长而提高。

五、REM睡眠期与认知

新近的学习材料和技能的巩固是在REM睡眠期。大脑胆碱能神经元的活动、时程和REM睡眠密度及认知功能之间的联系也已证实。因此,快速眼动睡眠不足可能与老年人的认知缺陷有关或可预测老年人的认知缺陷。

六、调节睡眠的脑区与神经递质系统

调节睡眠的脑区与神经递质系统(睡眠与认知交互作用):睡眠与清醒由脑干、下丘脑、基底前脑与丘脑调节。这些区域投射到大脑皮层,并且释放有利于调节睡眠 - 觉醒循环的兴奋性以及抑制性神经递质。 睡眠-觉醒周期,通过脑区以及神经递质系统间复杂的相互作用予以调节;而这些神经递质大多涉及记忆与认知功能。正是这种共享通路,可能导致了阿尔茨海默病以及其他类型认知障碍患者经常出现睡眠问题。

  


七、睡眠-觉醒调节系统

八、睡眠-记忆机制

电生理基础:REM睡眠期中的θ节律、II期睡眠中的睡眠纺锤波以及SWS睡眠期中的慢波——大脑皮质神经元同步活动参与(同步化)

记忆过程:记忆巩固、记忆稳定、记忆增强

记忆种类:知觉技能程序记忆、运动技能程序记忆、陈述性记忆、复杂认知程序记忆

结论:多个脑区、多种神经递质、不同睡眠期共同参与

九、睡眠-记忆联系

问题:

在睡眠时,哪种记忆得到了巩固?在睡眠时发生了哪种巩固?

究竟是何种机制在控制哪些记忆得到巩固?

睡眠依赖性记忆巩固作用何时出现,在哪一期睡眠时出现?

为什么这种记忆巩固过程只发生在睡眠时?

不同睡眠阶段的意义和功能仍未完全阐明。

十、老化与睡眠改变

随年龄的增长,睡眠模式发生改变

       N3期和REM期睡眠比例逐渐减少,N1N2期睡眠比例相对增加;

       睡眠潜伏期(SL)延长,入睡后觉醒(WASO)增加,睡眠效率(SE)减低;

       NREM期,慢波和快纺锤波有减少,θ、α和β波随衰老有增加。在REM期,δ波进行性减少。

增龄性睡眠改变机制

       SCN结构改变,SCN对周围环境的的敏感度减弱:SCNAVPMT1受体表达减少—睡眠结构、节律紊乱;

       褪黑素分泌减少—睡眠效率下降;

       年龄相关性内侧前额叶灰质区域的萎缩—睡眠电生理改变。

十一、小结


       睡眠及认知过程在生理学发生机制上有同源性

       睡眠是记忆固化的主要方式

       纺锤波、慢波、REMs参与认知形成

       随年龄增长,睡眠状况发生改变

Part II: 睡眠障碍与认知损伤

一、睡眠剥夺可影响多项认知功能

减慢反应时间、减少注意力、降低语言及沟通能力、减少发散思维、损害风险评估和策略制定

二、系统性综述显示,睡眠紊乱是轻度认知障碍者重要的神经精神紊乱 Köhler CA et al. Curr Alzheimer Res. 2016 May 2. [Epub ahead of print]

一项对基于人口的研究进行总结的系统性综述旨在探究总结轻度认知障碍患者(MCI)中痴呆相关行为/精神症状(BPSDs)的发生率及其与认知功能正常和/或痴呆者的差异。其中BPSDs包括抑制行为、妄想/幻觉、语言/躯体攻击性、激越、焦虑、抑郁等。

三、研究表明,睡眠问题常伴随轻度认知障碍

Lara E et al. Int J Geriatr Psychiatry. 2016 Feb 28. doi: 10.1002/gps.4398. [Epub ahead of print]

一项交叉横断面研究旨在衡量西班牙人口样本中轻度认知障碍(MCI)的发生率及与其相关的医疗或生活方式因素。研究共计纳入3625名参与者,MCI定义为存在认知方面的主诉,客观检测存在一项或数项认知功能损伤,且可自理无痴呆。其中,MCI发生率为9.6%,矫正年龄、性别、焦虑、抑郁等潜在因素。

四、研究显示,睡眠紊乱增加痴呆或阿尔茨海默症风险

Sterniczuk R et al. Curr Alzheimer Res. 2013 Sep;10(7):767-75.

一项基于欧洲健康、老化、退休调查(SHARE)第二次及第四次数据的分析,旨在探究睡眠相关症状是否独立的与阿尔茨海默症(AD)相关。研究共计纳入30,038名受试者,排除基线存在AD/痴呆、基线不明、<50岁的受试者,最终随访存活且随访中痴呆状况可知者17,656名,对睡眠及疲乏相关的指标或采用睡眠紊乱指数(SDI)及疲乏指数(FI)评价健康状况,独立的或组合的预测4年间的自评AD或痴呆及死亡。所有的睡眠参数均可独立预测AD及痴呆,其中SDI显著增加发展为AD或痴呆的风险(OR=1.23, 95% CI=1.11-1.36),并增加死亡风险(OR=1.18, 95% CI=1.12-1.24)。

五、睡眠障碍与认知损伤的流行病学研究

认知障碍疾病的各种睡眠障碍流行状况

DLBPDD90%患病率,合并睡眠障碍种类较多:失眠、梦魇、早醒、破碎睡眠、睡眠潜伏期延长、RBDPLMEDSSWSRLCSDB

AD 45%患病率,具有比VaDDLBPDD更高的失眠率,昼夜节律障碍更常见于AD,夜间觉醒更多见于男性AD患者,其具有更明显的记忆问题和生活能力下降

FTD:失眠、睡眠时相前移或延迟

VaDSDBEDS

(一)失眠

结论:目前诸多临床试验结果矛盾,结果的差异可能归因于研究方法与设计上的异质性,尤其失眠测定与认知预后判断方法上存在差别。目前倾向于失眠与痴呆发生的风险相关。

建议:进行长期随访的前瞻性研究以及确定失眠与认知结局的标准化检测方法,有助于解决这些问题。

(二)睡眠质量

结论:大多前瞻性研究提示,睡眠质量降低与认知障碍风险的增加相关。但多使用主观睡眠的检测评估。 AD 风险相关标志物的研究显示,睡眠质量的降低可能是痴呆病理学的潜在因素之一。即使轻度睡眠障碍,也会影响老年群体认知障碍以及痴呆事件的发展。

建议:需要使用特异的客观检测方法来更加清楚的确定老年群体中睡眠质量与认知预后间的关系。

(三)睡眠时长

结论:睡眠时长的延长与缩短均与认知能力的降低相关(与典型 7-8h 的睡眠时长相比)。在认知结局与睡眠时长之间存在一种 U 形相关性,即睡眠时长的增加与缩短,均对应认知障碍与痴呆风险的增加。

(四)白天过度嗜睡

结论:白天过度嗜睡与认知障碍以及痴呆风险的增加相关。

建议:但目前研究仍具有局限性,包括:睡眠问题的评判仅是来自患者的自我报告问卷。未来的前瞻性研究需要应用主观或客观手段来检测睡眠,从而鉴定白天过度嗜睡的潜在机制。

(五)睡眠呼吸紊乱

结论:与没有睡眠呼吸紊乱的患者相比,睡眠呼吸紊乱的患者认知能力检测结果更差。睡眠呼吸暂停患者执行能力更差,但是与记忆、视力、运动技能等方面的相关性并不一致。睡眠呼吸紊乱患者认知障碍风险增加的机制,涉及脑白质改变。睡眠呼吸紊乱的指标(AHI、中枢呼吸暂停指数与氧饱和),与更差的认知功能相关。这种相关性在携带 ApoEε基因型的患者中尤为显著。

(六)昼夜节律紊乱:

结论:昼夜节律紊乱与 AD 严重程度相关,节律越差越容易罹患痴呆。而 AD 患者显示有昼夜节律时钟基因表达的改变。老年群体睡眠清醒节律片段化,与认知功能的恶化相关,包括处理速度、记忆与执行能力。昼夜节律紊乱与认知能力下降风险的增加相关。

建议:今后需要开展更多针对健康老年群体的更长随访周期的前瞻性研究,从而确定昼夜节律紊乱与认知功能降低间的因果关系,并且确定昼夜节律紊乱能否作为早期神经退行性病变的标志物。

 

六、连接老年群体睡眠障碍与认知障碍的潜在机制

睡眠障碍与认知障碍(AD)之间存在交互作用,睡眠障碍可能是认知障碍(AD)的危险因素(biomarker)。治疗睡眠障碍可改善认知功能?

七、低质睡眠与AD发生的病生理机制

 

八、睡眠障碍与AD病理之间的双向关系

九、Orexin/hypocretin的睡眠生理学作用

作为SCN的投射通路调整睡眠觉醒昼夜节律

睡眠唤醒,延长觉醒时间

减少慢波睡眠、REMs持续时间,延长REMs潜伏期

与褪黑素存在协调作用,调控褪黑素的合成分泌

典型的病理学模型是猝倒型发作性睡病患者

十、Orexin与认知损伤性疾病睡眠障碍的关系

Gabelle A  et al.Neurobiol Aging. 2017 Jan 18;53:59-66.

Osorio RS et al. Sleep. 2016 Jun 1;39(6):1253-60

MCI及正常衰老人群中的研究显示:Orexin系统参与AD的极早期病程,其升高伴随睡眠觉醒模式改变

十一、AD相关睡眠障碍的发生机制

胆碱能系统功能低下   基底前脑胆碱能神经元活动调控觉醒期和REM 期的脑电,而丘脑的胆碱能神经支配则是NREM 睡眠期慢波活动的基础,同时也使皮层觉醒受损

海马损伤及结构变化  睡眠相关的记忆巩固过程障碍,影响睡眠纺锤波的形成。

生物节律中枢紊乱 作为生物节律的起始点,AD 患者的视交叉上核神经元数目明显减少,分泌GABAAVP减少,并出现神经纤维缠结和β 淀粉样蛋白沉积。

褪黑素及其受体改变   AD 患者脑脊液中褪黑素水平仅占同龄健康人的1/5 MT 的表达也明显降低,晚期神经元的数量明显减少。

基因因素  基因(ApoE)可能决定AD 个体睡眠障碍的严重程度。转基因鼠睡眠调节紊乱较野生型鼠更早,进一步证实AD 患者睡眠障碍与基因密切相关。

十二、AD相关睡眠障碍的诊断标准

1、患者主诉(或照料者描述)有失眠、日间过度嗜睡、夜间行为异常

2PSG监测、体动记录仪、由患者或看护者完成的睡眠日志显示睡眠一觉醒周期紊乱,至少存在以下4种特征中2

睡眠过程中觉醒时相延长,表现为觉醒持续时间延长和()次数增加,影响到患者或看护者的行为和认知

TST减少,夜问睡眠时间较发病前减少14,或夜晚2100至次日清晨600的睡眠时间少于6h

白天觉醒连续性差,与发病前相比,打盹次数增加和()持续时间延长

睡眠一觉醒节律去同步化,表现为白天睡眠、夜间觉醒,白天/夜间睡眠时间比例改变

3、睡眠障碍必须与阿尔茨海默病相关,睡眠障碍出现在痴呆症状之后,且随病情进展而变化

十三、认知障碍共病睡眠障碍的检测方法

1、整体睡眠质量:PSQI、昼夜节律类型问卷(CTI)、IRLSISIPSG、体动记录仪(睡眠-觉醒模式)、睡眠日记

2、白天困倦/觉醒程度检测:EpworthSSS睡眠问卷,多次睡眠潜伏期试验(MSLT 或觉醒维持试验(MWT)。

3、其它: Sleep Disturbance Inventory (SDI), Behavior Pathology in Alzheimers Disease Rating Scale (BEHAVE-AD)

4、记忆检测:大体可分为言语性和非言语性。临床上常用的记忆测验有Wechsler记忆量表( WMS)、加利福尼亚词语学习测试(CVLT)、图样记忆测验(MFD)、Benton视觉保持测验( BVRT)以及我国的临床记忆量表(CMS)。对睡眠障碍患者的记忆检测多采用韦氏记忆量表或韦氏智力量表(WAIS 中的数字背诵测验,主要检测即刻、短时、长期、工作记忆等有无异常。

5、智能检测:对睡眠障碍患者的智能检测多数研究仍采用经典的WAIS,但有项目繁琐、操作困难之嫌,并且对睡眠障碍患者特有的智能损害不够敏感;如应用长谷川痴呆量表等则又嫌过简,也可使用ADAS-Cog,仍需进一步研制更加适合睡眠障碍患者的智能检测工具。

6、执行功能检测:目前尚难建立满意的方法以证实和量化执行功能。较常采用威斯康星卡片分类测验(WCST)、字母流畅性及分类流畅性任务测试(AFCFT),反映受试者前额叶功能及制定计划的能力。

十四、小结

诸多睡眠障碍形式与认知损伤相关,各种认知障碍性疾病存在睡眠障碍—睡眠障碍与认知损伤存在双向交互作用, AD中两者共病的核心是基底前脑胆碱能神经元受损,双向交互作用主要通过下丘脑泌素(食欲素)/褪黑素调节的协同作用及β淀粉样蛋白/异常磷酸化tau蛋白沉积来实现

AD的病理变化破坏了睡眠觉醒循环,包括增加破碎睡眠及觉醒,减少慢波睡眠。睡眠障碍与AD的病理及行为改变之间存在相互联系

睡眠障碍可能是AD发生发展的危险因素,睡眠障碍可作为临床前AD最早期症状之一

Part III: 认知损伤相关睡眠障碍的治疗

一、AD患者睡眠障碍的临床评估

二、   AD相关睡眠障碍的治疗

治疗内容:失眠、CRSDEDSRBDRLSSDBBPSD……

非药物治疗:一线推荐治疗,初始治疗首选

            CPAP:SDB

          CBT :失眠      

          rTMS

          光照疗法:CRSD

          体育锻炼

          音乐疗法

          室内园艺疗法

          针灸

          经皮电刺激神经疗法

          体温干预

睡眠卫生学干预及健康教育:培养良好的睡眠卫生习惯及生活方式       一线推荐治疗

白天规律的体育活动(半小时为理想)

尽可能在户外自然光线下步行

减少夜间清醒卧床时间及白天打盹

限制咖啡因或茶的摄入

保持规律的作息时间,避免超过半小时及下午一点后的小睡,减少卧床时间

保持卧室处于良好的睡眠条件及安静,尽可能减少噪音、光、电视的干扰睡前尽可能减少胆碱酯酶抑制剂及刺激性药物的使用

药物治疗

  胆碱酯酶抑制剂(胆碱能/腺苷通路):适用于睡眠维持困难伴BPSDRBD,多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀

  NMDA 受体拮抗剂(谷氨酸通路):适用于睡眠维持困难伴BPSD RBD,美金刚

  褪黑素及受体激动剂(褪黑素通路):适用于失眠、CRSDRBD,褪黑素、雷美尔通

  非典型抗精神病药(5-羟色胺/多巴胺通路):适用于睡眠维持困难伴BPSD ,利培酮、奥氮平、喹硫平、 齐拉西酮

抗抑郁药:适用于抑郁相关失眠,曲唑酮(5-羟色胺、组胺、肾上腺素通路)、米氮平( 5-羟色胺、肾上腺素通路)

  食欲素受体拮抗剂:适用于失眠、CRSD Belsomra ®(suvorexant,默沙东),美国2014年上市;双效食欲素受体拮抗剂(lemborexant,卫材)用于觉醒节律紊乱(ISWRD)患者和轻度至中度AD痴呆患者, II期临床研究

  镇静药物:非苯二氮䓬类(GABA通路):适用于失眠、RBDRLS,无改善AD证据,谨慎推荐

  兴奋性药物:适用于EDS,莫达非尼(谷氨酸通路) 、哌醋甲酯(多巴胺、肾上腺素通路)

  多巴胺及多巴胺受体激动剂:适用于RLS,美多巴、普拉克索、罗替戈汀、罗匹尼罗

  神经细胞稳定剂:适用于共病疼痛,普瑞巴林、加巴喷丁

药物治疗注意事项

褪黑素:改善睡眠及认知,一线推荐。

褪黑素受体激动剂:有待进一步积累证据。雷美尔通:减少SOL,增加TST;阿戈美拉汀:改善睡眠质量,减少WASO(尤抑郁患者),严重肝毒性是其隐忧。

胆碱酯酶抑制剂:改善认知及睡眠,一线推荐。加兰他敏改善睡眠质量,多奈哌齐、卡巴拉汀延长REMs,治疗RBD

抗抑郁剂:避免使用三环类,因其有抗胆碱能作用,加重胆碱能系统紊乱(睡眠及认知障碍);嗜睡、镇静、头晕亦是其隐忧。推荐:米氮平-治疗失眠;曲唑酮-延长夜眠时间,注意体位性低血压,少有日间嗜睡及认知损伤。

镇静剂:苯二氮䓬:无改善AD证据,副作用多,损害认知,致EDS及跌倒,加重SDB,不推荐(除外:氯硝西泮-RBD首选);非苯二氮䓬:唑吡坦(可逆性认知障碍隐忧)、扎来普隆,增加睡眠时间,短期谨慎用于AD

食欲素受体拮抗剂:有效性及副作用尚待进一步观察。

抗组胺药:副作用多,不推荐。

 抗精神病药:必要时使用,致睡眠觉醒周期紊乱及严重心脏副作用。

三、小结

改善睡眠质量可能会成为预防和治疗AD的重要手段,对其机制的研究将有可能为AD提供新的治疗靶点

改善认知障碍性疾病伴发的睡眠障碍需要综合运用非药物及药物治疗