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视神经脊髓炎的可能生物学标记物
来源: | 作者:bnachina | 发布时间: 2019-06-04 | 26 次浏览 | 分享到:

作者:

马秋英,首都医科大学附属北京同仁医院神经内科住院医师

王佳伟,主任医师, 博士生导师,首都医科大学附属北京同仁医院神经内科主任兼医院中心实验室主任

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)和(或)视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disease,NMOSD)是一种特发性炎性脱髓鞘疾病,病变主要侵犯视神经和脊髓,导致严重的视神经炎和横贯性脊髓炎。 由于多发性硬化 (multiple sclerosis,MS)及视神经脊髓炎均是病因不明的中枢神经系统免疫性脱髓鞘疾病,病理过程主要是脱髓鞘改变,临床表现依中枢神经系统累及的部位不同而呈现多样化,既往曾经认为NMO是MS的一种亚型。随着NMO特异性IgG抗体及其作用靶点水通道蛋白-4(aquaporin-4,AQP-4)的发现,目前认为NMO是独立于MS的一种疾病。


血清AQP-4 IgG在诊断NMO上有较高的敏感性和特异性,其特异性为94%-100%之间,敏感性在42%-97%之间,尤其是采用M23-AQP4-IgG作为检测抗体时其敏感性可达97%。尽管其特异性及敏感性均较理想,但仍存在AQP-4 IgG阴性的NMO患者,且2015年新的视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准中单独列出AQP-4 IgG阴性NMOSD诊断标准,显然AQP-4 IgG不是NMOSD诊断的唯一标记物。而近期研究发现血清AQP4-IgG滴度与疾病的活动性、严重程度及治疗预后等表现往往不匹配。因此,寻找潜在的NMOSD生物学标志物显得尤为重要。


根据目前对于NMO/NMOSD的生物标记物的研究现状来看,可将其分为以下几类:AQP-4 IgG;星形胶质细胞损伤标记物;血-脑脊液屏障破坏相关标记物;细胞因子、细胞亚群及趋化因子;少突胶质细胞、轴索损伤有关生物学标记物及相关基因型等。


1.AQP-4 IgG

血清AQP-4 IgG在诊断NMO/NMOSD方面存在较高的敏感性及特异性。但目前采用静脉注射AQP-4 IgG的方法未能成功建立NMO动物模型,然而静脉注射AQP-4 IgG和补体则使小鼠产生NMO类似病灶]。且在其他研究中发现无中枢神经系统炎症时AQP-4 IgG并无风险,所以推测补体(炎症反应)可能是发病的必要条件。


AQP-4 IgG的主要靶抗原是M23-AQP4。NMO/NMOSD主要累及视神经和脊髓,其病灶分布与AQP4的表达量关系较小,而与M1:M23的比例相关,在视神经和脊髓M1:M23的比例最高。但目前AQP-4 IgG滴度与NMO/NMOSD的活动及复发是否相关仍不清楚。


2.星形胶质细胞损伤标记物

AQP-4 IgG主要表达于血-脑脊液屏障周围的星形胶质细胞及血管内皮细胞表面,星形胶质细胞破坏会导致原位AQP-4 IgG减少,血液中AQP-4 IgG增多。所以标志星形胶质细胞损害的物质,可能会成为NMO/NMOSD的生物标记物。


脑脊液中胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acid protein,GFAP)是星形胶质细胞损伤的标记物。S100B为钙结合蛋白家族成员之一,主要在星形胶质细胞表达,参与细胞内外活性的调控。Takono等利用ELISA法观察分析NMO患者脑脊液GFAP、S100B的表达,发现NMO急性期上述两种标记物的水平明显增高,且与临床症状的严重程度、脊髓损害的节段呈正相关,应用糖皮质激素治疗临床症状改善后,脑脊液GFAP水平恢复正常。由此提出脑脊液GFAP、S100B可作为NMO的临床生物标记物。有学者研究NMO患者血清S100B水平与AQP-4抗体的关系,发现二者不具有任何相关性,且S100B水平与疾病的病程、发作次数、严重程度均无关,血清S100B不能作为NMO的生物标记物。


    

3.血-脑脊液屏障破坏相关标记物

血-脑脊液屏障的破坏在NMO的发病机制中起着更加重要的作用,只有在血-脑脊液屏障破坏的前提下,AQP-4 IgG才具有致病性。基质金属蛋白-9 (matrix metalloproteinase-9,MMP-9)可降解血-脑脊液屏障基膜上的胶原Ⅳ,从而介导血-脑脊液屏障的破坏。最新研究证实,急性复发期时,NMO患者血清及脑脊液MMP-9的水平明显高于MS患者及健康对照组,且与NMO患者病情严重程度呈正相关,提示MMP-9可作为鉴别NMO和MS的一种生物标物。


   

 4.细胞因子、细胞亚群及趋化因子

脑脊液细胞因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-13、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)、γ干扰素诱导蛋白10(interferon-γ-inducible protein,IP-10)在NMO疾病复发期水平明显增高。IL-6是一种促炎细胞因子,可诱导体液反应从而导致细胞损伤。IL-6的水平与NMO临床特征、实验室检查相关联,因此IL-6被认为是判定NMO疾病活动性及预后的生物学标记物。 NMO病人趋化因子CXCL10、CCL17水平明显升高,视神经脊髓型MS患者(其中部分为NMO)CXCL-8(即白细胞介素8)、巨噬细胞炎性蛋白(macrophage inflammatory protein 1,MIP-1B)、细胞趋化因子(chemoattractant protein-1,MCP-1)等趋化因子水平均较健康对照组升高。目前认为,辅助性T细胞(T Helper cells,TH)之亚型TH17相关的细胞因子及趋化因子如IL-17、IL-8及IL-6等可能在NMO的发病机制中起主要作用。


5.少突胶质细胞、轴索损伤有关生物标记物

少突胶质细胞对于氧化应激比星形胶质细胞和小胶质细胞更加敏感,容易发生损伤造成髓鞘脱失,NMO急性复发期,血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)不能被检测到,IL-10水平降低,其余氧化应激标志物全部上调。尿酸(uric acid,UA)为嘌呤代谢产物,是氧化应激产物亚硝酸盐的一种强效清除剂,其水平下降,可致少突胶质细胞发生氧化应激损伤。


有研究发现,NMO女性患者复发期UA水平明显低于稳定期,而稳定期UA水平与健康对照组无差异,由此推测UA水平下降可能是NMO少突胶质细胞损伤的机制之一。N-乙酰天冬氨酸盐(N-acetyl aspartate,NAA)位于神经元及其突起,由神经元线粒体合成并在少突胶质细胞降解,脑脊液和血清NAA水平是轴索和神经元损伤的一个重要标记物。研究发现,MS患者血清和脑脊液NAA水平明显高于NMO患者,且在MS患者,NAA与疾病扩展残疾状况评分量表(expanded disability status scale,EDSS)相关。故认为NAA是区分MS和NMO的生物标记物之一。


目前对于NMO/NMOSD生物标记物的研究日新月异,需要进一步的研究及临床试验等印证是否可以作为诊断NMO/NMOSD的生物标记物,是否与患者的疾病活动性、严重程度及治疗预后等情况相关。 NMO/NMOSD的生物标记物需要进一步研究,以期寻找NMO/NMOSD的靶向治疗。

参考文献(略)。