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脑小血管病研究进展
来源: | 作者:bnachina | 发布时间: 2020-05-21 | 453 次浏览 | 分享到:

脑小血管病(CSVD)是指各种病因影响脑内小动脉及其远端分支、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征。根据脑卒中分型,CSVD约占缺血性脑卒中的25%。


根据2013年国际血管改变神经影像标准报告小组建议,CSVD在影像学方面包括近期皮层下小梗死,血管源性腔隙、血管源性脑白质高信号、血管周围间隙(PVS)、脑微出血(CMBs)和脑萎缩六个方面。CSVD是导致老年人认知功能损害和痴呆、情感障碍、尿便障碍和生活能力下降的主要原因。


本文将从CSVD的病因分类、发病机制、临床特征、治疗等几个方面进行详细阐述,并对未来研究提出展望,提高大家对CSVD的重视,以期对临床诊治提供一定的理论依据。

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CSVD的病因分类

2010年意大利学者Pantoni L在Lancet Neurol杂志上发表文章将CSVD共分为六大类:



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类型1:小动脉硬化性(也称为年龄相关和血管危险因素相关性脑小血管病):纤维素样坏死、脂质透明样变性、微动脉粥样硬化、微小动脉瘤、节段性动脉结构破坏。


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类型2:散发性和遗传性脑淀粉样血管病:脑淀粉样血管病是指血管壁的外层与中层进行性的β淀粉样蛋白沉积导致血管损伤,主要累及软脑膜和皮层的小动脉、毛细血管及静脉,以认知障碍、痴呆、精神症状、反复和多发性脑叶出血为主要临床特征。


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类型3:不同于脑淀粉样血管病的遗传性小血管病:伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑小动脉病及伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑小动脉、瑞典型遗传性多发梗塞性痴呆,线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作、法布里病、遗传性脑-视网膜血管病、伴视网膜病的遗传性血管内皮病、肾病和卒中、COLA1 突变所致小血管病等。


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类型4:炎症及免疫介导的小血管病:如韦格纳肉芽肿病、Churg-Strauss 综合征、微动脉炎、原发性中枢神经系统血管炎、Sneddon 综合征,继发于感染的中枢神经系统血管炎等。


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类型5:静脉性胶原病


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类型6:其它小血管病:如放射后脑病和阿尔茨海默病中的非淀粉样微血管变等。


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CSVD的发病机制

关于CSVD 发病的病理生理机制目前尚不明确,也是当前研究的热点,这可能与慢性缺血/低灌注、血脑屏障破坏、内皮功能障碍、静脉异常、遗传因素等学说有关。尤其是炎症性和免疫介导的小血管病,如韦格纳肉芽肿病、微动脉炎、中枢神经系统血管炎等,是一组少见的异质性疾病,其特点是在血管壁上有炎性细胞的存在,存在局部炎性反应,以及少突胶质细胞凋亡,它们常常是系统性炎症疾病的一部分。


此外,局部血流量的减少或脑灌注降低可进一步激活凝血瀑布、补体系统、血小板及内皮细胞,破坏血管内皮的完整性,导致白细胞及炎性反应介质渗出,最终产生一系列炎性反应。


近来,一项弗雷明汉后代的横断面研究入组了1763例CSVD患者,测验了15个炎症的生物学标记物包括系统性炎症指标(C反应蛋白、白介素6、单核细胞趋化蛋白1、纤维蛋白原),血管炎症指标(细胞间粘附分子1、CD40配体、P选择素、脂蛋白相关磷脂酶A2、同型半胱氨酸、血管内皮黏附因子),氧化应激指标(髓过氧物酶)等,发现CMBs患者的肿瘤坏死因子受体2、髓过氧物酶升高;脑白质疏松和静息性腔梗患者的护骨素、细胞间粘附分子1、磷脂酶A2升高,而髓过氧物酶降低,提示炎症参与到了CSVD发病机制的过程。


但应注意到CSVD的发病机制比较复杂,涉及多种病因和病理生理学机制,其相互影响和相互作用,不同机制之间存在交叉效应,且尚缺乏具有说服力的反映CSVD整个病理改变的动物模型。未来的研究,从神经心理学、神经病理学、神经影像学、神经生物学等多个角度,结合临床表现、基因水平、增加随访时间、探索优化的动物模型等多个方面来深入探索CSVD的发生机制,相信这将对CSVD患者的临床诊治提供更多的理论基础。


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CSVD的临床特征

CSVD临床表现多样化,急性期可表现为腔隙性脑梗死(LI)或脑实质出血;慢性期主要表现为脑白质高信号(WMHs)或CMBs。其主要临床特征包括认知功能损害和痴呆、步态异常、运动障碍、情感改变、人格和行为障碍等,增加了老年人的跌倒风险和致残性,最终可导致CSVD患者全面日常生活能力下降和死亡的发生。



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认知功能障碍:目前认为,CSVD存在的认知功能障碍主要表现为注意-执行功能障碍、信息加工速度减慢、视空间障碍等,而记忆功能受累相对较轻且再认功能相对保留,这可能与上述功能相关的前额叶-皮层下环路受损有关,由于CSVD破坏了神经元之间、前额叶皮质和皮质下中枢之间的信号传递,进而引起了认知功能障碍的发生。

神经心理学测验方面,一项针对CSVD患者随访三年的研究,根据核磁上出现静息性脑梗死(SBI)和WMHs定义为CSVD,四个认知测验包括简易智力状况检查(MMSE)、单词再认、数字符号代替(DSS)和Stroop色词测验(Stroop),研究发现SBI数量与DSS和Stroop测评成绩降低有关,WMHs仅与DSS有关,基线期CSVD负担的严重程度与三年后的认知下降有关,与非进展性WMHs相比进展性WMHs与DSS下降有关;提示基线期的CSVD的严重程度可预测未来发生的认知功能障碍。


一项大型研究入组了121例LI和WMHs患者并随访36月,发现执行功能显著下降,而工作记忆和加工速度下降不显著。此外,一项全新的针对CSVD合并血管性认知功能障碍(VCI)的量表,称为简短记忆和执行功能测验(BMET),对执行功能和信息加工速度高度敏感,曲线下面积0.94,明显优于MMSE和蒙特利尔认知评估(MoCA);当分界值定为13对筛查CSVD引起认知损害的敏感度93%,特异度76%,BMET是筛查CSVD患者认知损害的简短敏感的神经心理学测验。


神经影像学方面,一项采用弥散张量成像(DTI)技术研究轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)患者CSVD对NAWM微结构改变的影响,入组51例(20例合并CSVD,31例不合并CSVD),自动分割纤维束分割技术提取脑默认网络(default mode network,DMN),发现MCI伴有CSVD患者的胼胝体前部、内囊、外囊和脑室旁白质微结构破坏,MCI不伴有CSVD患者白质微结构的改变仅仅局限于右侧穿通纤维;提示CSVD可以显著影响MCI患者的NAWM脑区的微结构改变,进而影响DMN。


一项采用rs-fMRI技术也得到了类似的结论,该研究采用全脑功能连接方法发现CSVD患者在额、顶叶脑网络连接降低,而在小脑功能连接增强,上述脑功能连接改变模式与CSVD患者的脑白质损伤严重程度和神经心理学测验成绩密切相关。


一项联合DTI和11C-PIB-PET技术对CSVD患者的研究发现PiB摄取率与脑白质网路无关,较大的脑白质体积或腔梗与降低的脑集成网络(增加最小路径长度和降低全局效率)和增加的脑分割网络(集聚系数、增加传递性、增加模块化)显著相关,上述脑网络改变属性与CSVD患者的注意、语言、视空间、额叶-执行功能密切相关,提示CSVD患者存在的脑白质脑网络分割和集成属性的改变模式,可预测CSVD患者的认知功能障碍。



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情感障碍:除了CSVD患者存在认知功能障碍外,CSVD患者还表现有慢性或隐匿进展的情感、行为、人格障碍等,主要表现为表情淡漠、情绪不稳、动力缺乏、易激惹、抑郁和日常生活活动能力下降,符合卒中后抑郁的表现。

近来有研究还发现淡漠是引起CSVD患者执行功能障碍的主要原因。


近期一项大规模入组1 949例CSVD患者并随访五年,发现10.1%CSVD患者存在抑郁症状,并发现抑郁与脑白质高信号体积、新发皮层下梗死、新出现的血管周围间隙、总脑体积下降有关,支持了血管性抑郁的假说。


一项前瞻性队列研究入组428例50-85岁的CSVD非痴呆患者,采用基于纤维束骨架的空间统计方法探索脑白质纤维束完整性,采用流调用抑郁量表评价抑郁的严重程度,合并抑郁患者在胼胝体膝部和体部、双侧额枕下回、钩束河放射冠的表观弥散系数降低,但上述脑区的平均轴向弥散系数和径向扩散系数升高,提示合并抑郁的CSVD患者存在降低的白质纤维完整性,独立于认知功能,可能与前额叶-皮层下环路功能损害导致的情感调节障碍有关。



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运动功能障碍:CSVD临床表现多样化,CSVD患者还易伴有行走不稳、步态异常、运动障碍、易跌倒,帕金森综合征表现,严重增加了社会和经济负担,增加了老年人的跌倒风险和致残性,最终导致CSVD患者全面日常生活能力下降和死亡的发生。CSVD患者的血管性帕金森综合征表现为步态障碍、跌倒、动作缓慢、碎步、步基增宽、无明显震颤及强直。

一项采用DTI技术评价484例50-85岁的CSVD患者,评价正常出现脑白质(NAWM)和WMHs等感兴趣区的白质完整性,观察指标包括平均扩散系数(MD)和各向异向性(FA),发现WMHs区和NAWM区的MD值与步态功能负相关,但FA值不显著,提示CSVD患者的WMHs区和NAWM区的完整性破坏与步态异常显著相关。研究还发现WMHs与步态、情感及排尿障碍密切相关,是老年人群功能残疾的重要影像学相关因素。


近期一项对印度老年人的研究还发现额叶腔梗与步态异常、较差的记忆功能有关。还有有研究发现执行功能和前额叶相关的步态异常是CSVD的重要的临床特征。



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其他表现:扣带回、前放射冠和上额针束均参与排尿控制,其损害可导致尿失禁。目前CSVD患者常伴随存在尿便障碍、尿失禁的表现。有研究发现高达64%的WMHs患者存在尿失禁的表现,位于右侧额下回的WMHs可独立预测WMHs患者的尿失禁的发生和尿失禁的严重程度。


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CSVD的治疗  

CSVD导致的缺血性卒中,急性期治疗以综合全面支持、卒中单元、静脉溶栓和阿司匹林治疗为主。针对CSVD患者的卒中二级预防的试验证据很少,需要采取降压、抗栓和他汀类药物为主的干预措施。



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对因治疗:对于年龄和危险因素相关性小血管病(类型1),需要控制血管危险因素,并进行改善动脉硬化治疗。高血压都是最重要的、可控的危险因素,控制血压可以预防脑梗死或脑出血、脑微出血的发生。降压治疗还可以减少认知障碍和痴呆的发生。半乳糖苷酶替代疗法已被证实对于Fabry病有效。


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抗栓治疗(抗血小板或抗凝治疗)抗血小板方面,症状性新发皮质下小梗死灶的二级预防,需要选用抗血小板药物,可以选用的药物包括阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑等。

SPS3研究结果显示,与单用阿司匹林相比,阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板治疗,并不能减少脑卒中的复发风险,反而增加了脑出血和死亡的风险。SPS3研究还发现对于新发的腔梗患者,在阿司匹林基础上加用氯吡格雷并不能降低脑卒中的复发。高血压性脑出血后,如果需要使用抗血小板药物,必然会增加脑出血的概率。抗凝方面,具有抗凝适应症的患者如风心病、房颤和合并下肢静脉血栓的患者,无禁忌可以启动抗凝治疗,包括华法林、达比加群、利伐沙班、利伐沙班等,但都会增加脑出血的风险。



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降脂治疗:至今没有针对CSVD是否应使用他汀类药物的临床研究,使用他汀类药物是否会增加脑出血风险至今没有定论。


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改善认知和情感障碍的治疗:至今尚无较好的针对CSVD患者认知障碍的预防策略及诊断与治疗方案,治疗CSVD患者认知障碍包括减缓疾病进展和对症治疗,如改善认知和情感精神行为。认知障碍治疗方面,虽然缺乏有效证据,严格控制脑血管的危险因素(如降压)、纠正不良生活方式、积极治疗合并的脑血管病以及他汀治疗,可以有效地延缓CSVD的进展,对防治CSVD患者发生潜在卒中及预防VCI和痴呆的发生有益。


胆碱酯酶抑制剂治疗VaD的临床试验显示其能一定程度地改善患者的认知功能,对小血管性痴呆可能也有一定疗效。N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂-美金刚对缺血后谷氨酸介导的兴奋性毒性作用可能具有保护作用,2项安慰剂对照干预研究显示其对轻、中度VaD的认知有改善作用,亚组分析表明其对小血管性痴呆的效果更明显。


一项探讨尼莫地平对小血管性痴呆疗效的随机对照研究结果提示,尼莫地平对皮质下型VaD患者有一定改善认知的作用,但仍需更多证据。胆碱酯酶抑制剂和美金刚均能有效地改善VCI患者的抑郁、焦虑、淡漠及精神症状。


一项荟萃分析发现,认知锻炼(如持续教育)能显著降低WMHs对认知产生的负面影响。尽管如此,对于兴奋性氨基酸阻断剂、胆碱酯酶抑制剂和钙离子拮抗剂等相关药物治疗CSVD导致的认知功能障碍仍存有争议,尚待临床试验进一步证实。


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展望

CSVD仍是当前研究的热点,尤其是2017年初美国心脏病协会和美国卒中协会公布了无症状脑血管病患者的卒中预防的科学声明,呼吁临床医师要提高对无症状脑血管病患者的重视。


然而,针对CSVD仍存在较多的悬而未决的科学问题亟需阐明:如不同发病机制(如栓塞、大动脉、SVD)在影像学如何更好的鉴别?空洞白质高信号(WMHs)之间关系是怎么样的?长期来看,腔隙的体积和形状是如何演变的?两种表现(皮层下深部和脑室旁WMH)之间发生机制的区别?血管间隙与脑萎缩和其他神经变性之间的关系?其临床预后和价值如何评估?微出血作为CAA的一个标记物的可靠性、敏感性和特异性是怎么样的?微出血的预测因素是什么?微出血发生后如何选择更好的抗血小板策略?CSVD未来潜在的治疗可能以保护微血管内皮细胞、减少血脑屏障破坏、改善微血管功能、神经炎症等目标。


未来需要联合神经心理、神经影像、神经电生理、全基因组相关性研究,在病因、发病机制、与神经系统变性疾病和脑大血管病的相关性等方面深入探讨,提高CSVD的早期确诊率,制定合理的预防策略和治疗方案,以减轻脑小血管病患者的痛苦和家庭负担。


文章题录信息:袁俊亮, 李譞婷, 王双坤, 胡文立. 脑小血管病研究进展. 中华老年医学杂志, 2020, 39(4): 481-485.